在远古时代人类便学会了使用氧化锌作涂料或外用医药，但人类发现氧化锌的历史很难追溯。在古印度医学著作《查卡拉本集》中记载了一种后被认定是氧化锌的药物，用来治疗眼疾和外伤。公元1世纪，希腊医生迪奥斯科里季斯也曾提到用氧化锌做药膏。阿维森纳于1025年完成的《回回药方》中将氧化锌描述为治疗各种皮肤疾病，包括皮肤癌的首选药品。现今，人们不再用氧化锌治皮肤癌，但仍广泛用于其它普通皮肤病症。
罗马人早在公元前200年便学会用铜和含氧化锌的锌矿石反应制作黄铜。氧化锌在竖炉中化作锌蒸汽，滚进烟道发生反应。迪奥斯科里季斯同样对此有所介绍。
公元12世纪起，印度人认识了锌和锌矿，并开始用原始的方式冶锌。冶锌技术在17世纪传入中国。1743年，英国布里斯托尔建立了欧洲第一个锌冶炼工厂。
氧化锌在古代和近代的另一主要用途是涂料，称为锌白。1834年，锌白首次成为水彩颜料，但锌白难溶于油。不过很快问题就由新的氧化锌生产工艺解决。1845年，勒克莱尔开始在巴黎大规模生产锌白油画颜料，到1850年，锌白在整个欧洲流行开来。锌白的纯净度很高，以至于在19世纪末，一些艺术家在画上涂满锌白作为底色，然而这些画作经过百年后都出现了裂纹。
在20世纪后半叶，活性氧化锌多用在了橡胶工业。在20世纪70年代，氧化锌的第二大用途是复印纸添加剂，但在21世纪氧化锌作复印纸添加剂的做法已经被淘汰。同时，晶粒微小的纳米氧化锌开始在纳米材料领域扩展应用范围。
